DNA「甲基化」(DNA Methylation)這個名詞原本只存在於「分子生物學」(Molecular Biology)或表觀遺傳學(Epigenetics)領域，近年來，甲基化已經由「功能醫學」(Functional Medicine)這個渠道進入一般民眾的生活裡。在功能醫學的訴求中，甲基化不足可能導致身體出現亞健康：容易疲勞、失眠、過敏、頭痛、…。但真相有這麼簡單嗎？
這一段時間以來，「甲基化」或「DNA甲基化」(DNA methylation)快變成健康領域的流行詞。你可能聽說過它、甚至用谷歌搜尋過它，但你是否只看了一眼它的複雜性後就立刻放棄了？
這篇文章確實有一點複雜，但我儘量從最初的染色體、染色質、DNA、基因之間的關係(如果不從頭說明，大家更無法了解)，到遺傳、表觀遺傳的解釋，最後再談到「甲基化」對人基因的影響，以及人體所處的環境因子對身體健康的影響。(好像在繞口令)
染色體、染色質、DNA、基因、…，你搞懂了嗎？
有不少朋友問過類似的問題：基因與DNA有何不同？基因與染色體有何不同？DNA就是基因嗎？
由於今天主要是討論「DNA甲基化」，甲基化與染色質、DNA、基因習習相關，那麼就簡單介紹一下染色體、染色質、DNA、基因之間的關係吧！
只要談及生物體，無論是大到身體各種器官，小到各種細胞，都能分為兩大類：結構與功能，例如：
- 腎臟(器官)的外形如蠶豆，由基本單位腎元組成(結構)，主要功能是排尿以及維持體內酸鹼值的穩定；
- 口腔黏膜細胞是扁平不規則狀(結構)，主要功能為保護。
所以，染色體、染色質、DNA、基因的區別如下：
結構：染色體、染色質、DNA
- 染色體(chromosome)：染色質濃縮後出現的結構，低倍數顯微鏡下可見，但此結構只出現在細胞分裂(有絲分裂、減數分裂)時。上圖中間的染色體呈” X”型，那是因為染色體已經過”複製”，準備細胞分裂。
- 染色質(chromatin)：是存在於細胞核(nucleus)中的大分子複合物 (只要不是細胞分裂的狀態，都是處在鬆散狀態，濃縮後構成染色體)，可以用高倍數電子顯微鏡觀察到。(上圖中間，由”X”尾端所拉出來的長長細絲都是染色質。)
- DNA，染色質繼續放大之後更細微的「核酸雙螺旋」(DNA double helix)結構(上圖下方，半圈)，可透過X射線繞射分析。再放大就是核酸序列、遺傳密碼 A、T、C、G。(上圖右下)
功能：基因(gene)
- 基因(gene)在結構上是”一段DNA序列”。(上圖左下，淺黃色區塊)
- 基因，在生物學中是指「攜帶遺傳信息的基本遺傳單位」。
- 每個基因都可以製造特定的蛋白質，並賦予你、我獨特的身體特徵。
就遺傳學而言，基因是指「功能」，而染色體是指「較大結構」、DNA是「微細結構」。所以，不論你說哪一個，我們都懂。
遺傳(genetics)與表觀遺傳(epigenetics)
遺傳以及遺傳物質DNA(或基因)對一般人來說不算陌生，但表觀遺傳(epigenetics)又是什麼呢？
遺傳(genetics)與表觀遺傳(epigenetics)的差異
- 最新的研究顯示，人體內平均有37.2兆個細胞。
- 每個細胞都擁有23對染色體。
- 在23對染色體中，估計約有20,000到25,000個蛋白質編碼基因。
遺傳(genetics)
簡單地說，遺傳學探究生物的性狀(例如，膚色、身高、眼睛的顏色、鼻子高挺、甚至遺傳疾病、……等)是如何由親代傳給子代的科學：
- 解釋什麼是基因(DNA)、如何發揮作用、以及如何傳給子代。
- 也就是探討所謂【龍生龍，鳳生鳳，老鼠的兒子會打洞】的科學。
- 研究基因突變導致基因功能與個體形態變化的科學。
- 研究是什麼使每一個人變得獨一無二的科學。
- 還有更多，但是重點都是集中在基因或DNA序列上。
表觀遺傳學(epigenetics)
讀者是否想過，從國中、高中的生物學中學過的細胞分裂，每個細胞都所含有相同的遺傳物質(或稱DNA、基因)，但為何會發展出這麼多不同的細胞，而它們的外型、功能會有這麼大的差異？
表觀遺傳學此一名詞最早用來形容在傳統遺傳學觀察中無法解釋的現象。
經過幾十年的努力，現在可以清楚地將這個學門定義為：研究基因表現(Gene Expression)的改變(而不是DNA的改變)所引起的生物體變化。
- 「表觀遺傳學」最初是指單一受精卵(單細胞)發育成為一個成熟、複雜生物體的過程。
- 人身上的每一個細胞都源於受精卵(單細胞)，即使分化成不同類型的細胞(神經細胞、肌肉細胞、脂肪細胞、分泌細胞、成纖維細胞、表皮細胞、黏膜細胞、…)，它們所含的基因完全相同，然而它們的外形與功能則各不相同。
- 例如，肝臟與腎臟，它們的細胞都帶有相同的遺傳物質(DNA)，為何外型與功能會有這麼大的差異？
- 表觀遺傳調節機制 (DNA甲基化只是其中一種)，就是關閉不相關的基因，讓不同的細胞走自己的單行道，例如，關閉肝臟細胞的部份基因，讓肝臟細胞只做肝臟細胞該做的事，而不會去做腎臟細胞做的事。
- 每個細胞都由原始細胞高度分化而來，所謂單行道就是不走回頭路，不走回到原始細胞(例如，幹細胞)。
- 現在許多人使用表觀遺傳這個術語僅指染色質(chromatin)的修飾 (而不是DNA的改變) 所引起的生物體變化。
- 和探討基因的遺傳學不同，表觀遺傳學探討的是，在「不改變DNA」情況下，部分遺傳信息通過某些機制或途徑傳遞給子代。
傳統遺傳學描述了「基因」從一代傳遞到下一代的方式，而表觀遺傳學則描述了「基因使用方式」的遺傳。但與基因突變不同，基因突變不可逆，表觀遺傳的改變是可逆的。
簡單地說，表觀遺傳學是指環境(體內環境與體外環境)如何影響基因運作，當環境改變，基因表達的方式也會跟著改變。
表觀遺傳如何調節基因表現？
表觀遺傳活動可視為是「打開」或「關閉」基因的開關，打開或關閉會隨著環境改變，是可逆的。
「打開」或「關閉」基因主要透過三種方式發生：1「DNA甲基化」(DNA methylation)、2「組蛋白修飾」(Histone modification)與 3「非編碼 RNA」(Non-coding RNA)。
1、DNA甲基化(DNA methylation)
在正常細胞中，甲基化確保特定的基因活化(Active)與沈默(Silent)，對正常的生理功能非常重要。
- DNA甲基化涉及在DNA的特定位置添加「甲基團」(methyl group)，阻止蛋白質「讀取」該DNA部分片段的能力，進而「關閉」該基因 (上圖右)。相反的情況也會發生–「去甲基化」，可以移除「甲基團」，並打開基因。
- DNA甲基化對細胞正常運作很重要，但隨著生長，某些基因的甲基(methyl group)會逐漸丟失，例如，在DNA複製、或DNA修補時，新的DNA並沒有按照照原來的DNA完整地甲基化。
- 失去甲基會使一些原來被關閉的基因(沉默基因，silent gene)表現出來，例如，去甲基造成老化、或導致癌症的發生。
DNA甲基化是目前被研究得最為透徹的基因調節方式，也是目前讀者會在醫療文章所讀到的、也最被強調的部分。
2、組蛋白修飾(Histone Modifications)
DNA被纏繞、包裹在組蛋白(Histones)的特殊蛋白質周圍，透過組蛋白修飾(上圖中間，粉紅色球體)，可以在組蛋白中添加或去除化學基團，使它們纏繞得更緊密或更鬆散，進而打開或關閉基因表現。
3、非編碼RNA(Non-coding RNA)
DNA用來製造兩種類型RNA(編碼RNA與非編碼RNA)的說明書。編碼RNA用來製造不同的蛋白質，而非編碼RNA則與編碼RNA競爭，透過打斷編碼序列干擾不同基因的表達。
DNA甲基化的光明面與黑暗面：平衡問題
就像營養素，過多(hyper)、過少(hypo)都不好，一切與平衡有關。高甲基化(hyper-methylation)和低甲基化(hypo-methylation)都與癌症發生有關。
1、DNA低甲基化(hypo-methylation)
甲基化太少可能有害：
- 如果甲基化不足(基因打開)，會導致基因組不穩定和細胞轉化(cell transformation)。
- 儘管DNA高甲基化被認為在癌症中更為常見，但最近的研究表明DNA低甲基化也在這些疾病中發揮作用，低甲基化在短期內對癌症有利，也可能加速癌症生長。
- 癌症中的甲基化被描述為”太多，但太少”：某部分的DNA過度甲基化，而其它部分甲基化不足，導致正常甲基化循環(methylation cycle)完全失衡。
2、如何提高甲基化能力？
幸運的是，我們可以彌補身體無法有效甲基化的情況。
- 甲基化生物過程依賴多種B群維生素與礦物質輔助因子。
- 一些營養素對甲基化過程的影響非常顯著：「甲基供體」(methyl donors)，例如，葉酸，將甲基提供給蛋白質，甲基化因子(維生素B12和鋅)進一步幫助這一過程。
- 但如果細胞已經飽含「甲基供體」，可能會「過度甲基化」。
至於是否服用甲基化補充劑？要小心不要做得太過。
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3、「高甲基化」(hyper-methylation)可能與癌症有關
健康的身體會有一定程度的甲基化。不規則、且過度DNA甲基化可以改變基因表現，阻止它產生應有的功能。
- 每個人都有數個基因稱為「腫瘤抑制基因」(tumor suppressor genes)：抑制腫瘤的形成，我們都希望這些基因被「打開」，以便執行抑制腫瘤的功能。
- 腫瘤抑制基因產生的蛋白質可以偵測到「惡棍細胞」，並使這些惡棍細胞透過細胞凋亡(Apoptosis，又稱細胞程式性死亡programmed cell death)過程而讓惡棍細胞死亡。
- 腫瘤細胞死亡，它們就不會發展成癌症，因此「腫瘤抑制基因」對生存非常重要。
- 但研究表明，高甲基化會使這些腫瘤抑制基因「關閉」，這表示，預防癌症的重要機制可能會因「過度甲基化」而失去作用。
- 因此，在服用甲基化補充劑之前，確定你是否真的需要它們。
4、對癌症，甲基化是把雙面刃
DNA的甲基化：
- 高甲基化，可導致「腫瘤抑制基因」的功能被抑制(因為基因關閉)，會導致癌症。
- 低甲基化，「致癌基因」(oncogenes)被打開，會導致癌症。
所以，無論是高甲基化或低甲基化，都可能導致癌症。
5、甲基化是好是壞？取決於甲基化的位置
答案是「兩者皆非」，這取決於「什麼」被甲基化。
- 甲基具有化學惰性，若將它們添加到蛋白質中，很大程度上會改變蛋白質的作用，酵素、荷爾蒙都是蛋白質，甲基化過程對它們都有深遠的影響。
- 從生物化學角度，甲基化是一種在分子中添加或去除甲基的過程。這是一種簡單的化學反應，但卻可以完全改變一個人的生物特性，無論是好、是壞，要取決於甲基化發生的位置。
- 就技術上而言，甲基化本質上既不好也不壞，它只是一個過程。同樣的過程，DNA甲基化會影響DNA的基因表現，因為甲基化的化學惰性，DNA去甲基化、甲基化可以打開或關閉基因，對健康可能有利也可能有害，這取決於哪一種「基因」。
基因將槍上膛，但扣下板機的是環境
這也是我們常說的，即使帶有部分家族性的遺傳基因(例如，糖尿病)，如果有健康的飲食與生活方式，依然不會發病。
表觀遺傳學打開和關閉基因，每個人的表觀遺傳會隨著年齡的增長、飲食、所處的環境而發生變化，這既是正常發育，也是衰老的一部分，也是由一生中接觸到的環境因素所導致。
基因對健康發揮著重要作用，但個人的行為與所處的環境也同樣重要。各種食物與營養素都具有表觀遺傳效應，維生素、抗氧化劑(植化素)、碳水化合物、脂肪與胺基酸等都可以在基因表現中發揮作用。
- 例如，葉酸是甲基化關鍵「碳基團」(carbon groups)的重要來源之一，葉酸的攝取對於甲基化過程非常重要。甲基化是人類發展過程中的關鍵，這就是為什麼確保懷孕期間攝取足夠的葉酸如此重要。
- 又例如，兒茶素(Catechin，存在於綠茶中)與金雀異黃酮(Genistein，存在於茶、大豆或蠶豆)等抗氧化成分可以影響一種參與甲基化的酶，稱為DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase)。
- 白藜蘆醇(resveratrol，存在於紅酒與藍色植物性食物中)、丁酸鹽、蘿蔔硫素(Sulforaphane，存在於青花菜和其它十字花科蔬菜中)、與薑黃素等化合物，都會影響在組蛋白修飾中發揮作用的酵素。
- 藥物、化學物質、溫度、光線、身體活動等其它外在環境因素也可以決定哪些基因打開或關閉，進而影響生物體的發育與功能。
關於生活方式對健康的表觀遺傳的支持，定期運動、適當的睡眠、避免飲酒與吸煙、減少接觸環境污染物、減輕壓力，都是可以促進積極的表觀遺傳影響力。
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33、Folate Production by Bifidobacteria as a Potential Probiotic Property
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35、Synthesis and utilisation of folate by yoghurt starter cultures and probiotic bacteria
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